Efectos Tóxicos de las Nanopartículas

Figura 1. Estrés oxidativo. Recuperada de https://bit.ly/34Uix8Y

El efecto tóxico más usual de las nanopartículas utilizadas en instrumentación médica o prácticas clínicas, es el que se describe en los estudios de la muerte celular por apoptosis y la inflamación que se produce en dosis prolongadas por la acumulación de los metales o demás fármacos, ya sea dentro de las células o por fagocitosis de macrófagos o monocitos.

En general, los efectos tóxicos derivan de la muerte celular por apoptosis y la generación de especies reactivas de oxígeno (anión superóxido, agua oxigenada y radicales hidroxilo) en las membranas mitocondriales. El aumento del estrés oxidativo modifica proteínas y DNA. Si el daño continua, la propia célula pondrá en marcha finalmente el mecanismo de muerte inducida o apoptosis. 

Figura 2. Formación de radicales libres. Recuperada de https://bit.ly/34Uix8Y 

A continuación se pueden ver diferentes tipos de nanopartículas que se usan como tratamiento médico, que provocan efectos tóxicos, algunos ya mencionados.

• Partículas de Oro (AuNP): Son sales de oro que están siendo usadas como agente anti-tumorales, gracias a la vascularización en estas células. Por ser partículas con un tamaño de aproximadamente 130nm, pueden atravesar los vasos cuando en el resto de los tejidos sanos tendrían más problemas en atravesarlos. Cuando las AuNPs llegan al tumor, liberan los principios activos o también son calentadas por una fuente externa de infrarrojos, que hace calentar los átomos de Au destruyendo a las células. Sin embargo, algunos efectos tóxicos que se presentaron en ratones usando un tamaño de nanopartícula entre 8-40 nm, eran la inducción de efectos adversos severos a nivel sistémico como fatiga, pérdida de apetito, peso y cambio del color del pelo. La anatomopatología determina una inflamación aguda de los hepatocitos debido a una activación de las células Kpuffer.

Figura 3. Nanopartículas de oro. Recuperado de: https://bit.ly/2SsxYT6

• Partículas de Plata (AgNP): La plata (Ag) se utilizaba como antiinfeccioso antes de la aparición de los antibióticos. También tiene propiedades antinflamatorias, antineoplásicas y se ha usado como abortivo. Estudios con AgNPs demuestran que tienen una fuerte actividad antibacteriana. Los ensayos de toxicidad muestran que: 
• A nivel pulmonar: el efecto toxico se da cuando se expone a concentraciones altas durante un periodo de tiempo prolongado, ya que aparece un descenso de la actividad de los pulmones debido a una inflamación alveolar aguda. 
• A nivel dérmico: ya sea por aplicación tópica o ingestión, provoca la aparición de una coloración gris azulada por la acumulación de iones del metal en la membrana basal de la dermis que conlleva generación de especies reactivas de oxígeno, estrés oxidativo y muerte celular por apoptosis. 
• A nivel hepático, los hepatocitos son susceptibles de la acumulación de iones de plata que provengan del sistema circulatorio, los mecanismos antioxidantes se ven saturados habiendo acumulación de especies reactivas de oxígeno. Y a nivel cerebral, podrían producir neurodegeneración por formación de edemas.

Figura 4. Nanopartículas de plata. Recuperado de: https://bit.ly/3get5Gg

• Nanopartículas como transportadores de fármacos: Los monómeros que los forman, son moléculas anfipáticas (parte polar y apolar) que al agregarse forman esferas con un interior hidrófilo o lipófilo. Esto genera la posibilidad de introducir cualquier molécula dentro de ellos. Una vez alcanzado el órgano enfermo las nanopartículas transportadoras de fármaco deben controlar la liberación de su contenido. El hecho de poder concentrar el fármaco en su lugar de acción o de absorción ofrece la posibilidad de minimizar los efectos secundarios y aumentar el índice terapéutico de la molécula en cuestión. El problema de su toxicidad llega a la hora de la respuesta inmunitaria frente a estas moléculas extrañas. La respuesta puede ser por medio de anticuerpos que se acoplen a dominios proteicos extraños; o a la opsonización de células blancas como monocitos o macrófagos por medio de la fagocitosis. La opsonización deriva a una mayor toxicidad de bazo e hígado por acumulación del material componente de las nanopartículas. Pero no todo está perdido, se ha observado que el recubrimiento de las nanopartículas con diferentes elementos como polientilenglicol evita la opsonización e introducir proteínas de albúmina evita además el aclaramiento renal y favorece la internalización en tejidos.

Figura 5. Nanopartículas como transportadoras de fármacos. Recuperado de: https://bit.ly/3vc7thX

La toxicidad de estas nanopartículas depende, entre otros factores, de su persistencia en los órganos y de si el hospedador puede provocar una respuesta biológica para eliminarlas. Y a pesar de no conocer los mecanismo de toxicidad con exactitud, se ha visto que existe daño en membranas celulares, disrupción del potencial de membrana, oxidación de proteínas, xenotoxicidad, formación de especies reactivas de oxígeno e inflamación; si hablamos de nanopartículas como las que se encuentran suspendidas en el aire (que van a pulmones), nanopartículas ambientales, cosméticos (dérmica) y las que están en alimentos y agua (oral). Algunos efectos más específicos de cada uno se muestran a continuación:

• Por vía pulmonar, las nanopartículas activan los mecanismos de defensa, por lo que han mostrado disminución de la viabilidad celular in vitro, producción de estrés oxidativo e inflamación.

Figura 6. Pulmones. Recuperada de https://bit.ly/34Uix8Y

• Por vía dérmica se pueden acumular en el estrato córneo o en los folículos pilosos, o bien atravesarlo y acumularse en la dermis y se ha demostrado toxicidad y estrés oxidativo, pero otros autores destacan la ausencia de irritación y reacciones alérgicas. 

Figura 7. Piel. Recuperada de: https://bit.ly/3vlGLU5

• Por vía oral pueden ser absorbidas por las células epiteliales del intestino; por lo que, a nivel gastrointestinal in vitro se han observado reducción de la viabilidad celular y alteración del ADN, entre otros.

Figura 8. Células Epiteliales del Intestino. Recuperada de: https://bit.ly/35aP4I3